Mit manchen Dingen sollte man nicht spaßen und erst recht die Finger davon lassen: Die drei besten Freunde seit Kindheitstagen Remy (im Original gesprochen von Nick Swardson), Augie (Maurice Bessy) und Curt (Rob Riggle) gelangen durch Zufall in den Besitz eines dem Necronomicon nicht unähnlichen Buches, das geradewegs aus der Hölle selbst stammt. Natürlich nehmen sie die Sache nicht ernst und schwören einen Eid mit ihrem Blut, um ihn gleich darauf wieder zu brechen. Doch die Hölle ist nicht gerade für ihren ausgeprägten Sinn für Humor bekannt, und so wird Curt kurzerhand in die Unterwelt hinab gezogen. Seine beiden Freunde zögern nicht lange und eilen ihm hinterher, um ihn zu retten.

Während Curt für seinen Mangel an Respekt durch den Teufel (Bob Odenkirk) höchst persönlich höllische Qualen erfahren soll, bleibt die Anwesenheit der beiden Fremdkörper nicht unbemerkt. Und ehe sie sich versehen, wird ihre Rettungsmission zu einem Höllenfahrtskommando mit einer Heerschar von Dämonen auf ihren Fersen. Doch Augie und Remy erfahren unerwartete Hilfe von der Dämonin Deema (Mila Kunis), dem Dichter Orpheus (Danny McBride), der es sich in der Hölle gemütlich eingerichtet hat, und Barb (Susan Sarandon), einem Engel auf Abwegen. Gemeinsam wollen sie dem Teufel mächtig in seinen roten Hintern treten.