Auf einer nordirakischen Ausgrabungsstätte entdeckt der kranke Jesuitenpater Lankester Merrin eine Dämonenfigur, den Pazuzu.

Während er darüber mit einem Kollegen in einem Museum redet, bleibt eine Pendeluhr stehen. Beunruhigt kehrt Merrin nach Georgetown zurück, einem Stadtbezirk von Washington D.C. Der ebenfalls in Georgetown lebende Jesuitenpater Damien Karras leidet darunter, dass seine greise Mutter einsam in einem verwahrlosten Mietshaus in New York lebt und er sie nicht überreden kann, in ein Seniorenheim zu gehen. Als sie von ihrem Bruder in eine armselige Irrenanstalt gebracht wird und bald darauf stirbt, macht Karras sich noch größere Vorwürfe. Er zweifelt an Gott und will sich von seinen Pflichten als psychiatrischer Berater der Georgetown University entbinden lassen. Zur selben Zeit stößt ein anderer Priester in der Kirche auf eine geschändete Marienstatue.

Die Filmschauspielerin Chris MacNeil ist für Dreharbeiten von Hollywood nach Washington D.C. gekommen und hat ihre 12-jährige Tochter Regan dabei. In der Stadtvilla, die sie in Georgetown bewohnen, werden sie von dem Kindermädchen Sharon Spencer und den Hausangestellten Karl und Willie Engstrom umsorgt. Chris ist geschieden. Mit dem Regisseur Burke Dennings sei sie nur befreundet, erklärt sie ihrer Tochter, als diese schon glaubt, sie bekomme einen Stiefvater. Nachts hört Chris Geräusche vom Dachboden und lässt Karl dort Fallen aufstellen, weil sie davon ausgeht, dass es sich um Ratten handelt. Aber es wird kein Ungeziefer gefunden.

Während einer medizinischen Untersuchung bei Dr. Klein flucht Regan und sagt, er solle „seine Finger von ihrer gottverdammten Fotze lassen“. Als Dr. Klein darüber mit Chris redet, kann sie es sich kaum vorstellen, denn sie kennt Regan nur als wohlerzogenes und liebenswürdiges Mädchen. Dr. Klein verschreibt Regan Ritalin gegen Hyperaktivität. Die Verhaltensstörungen verstärken sich dennoch: Regan wird immer aggressiver und ausfallender. Dr. Klein vermutet, dass die 12-jährige an einer Anomalie des Schläfenlappens leidet, aber Röntgenaufnahmen ergeben keinen Befund. Von der Konsultation eines Psychiaters rät Dr. Klein ab, stattdessen nimmt er weitere Untersuchungen des Gehirns vor.

Eines Abends hat Chris Freunde und Kollegen eingeladen. Plötzlich taucht Regan im Nachthemd auf, uriniert vor den Gästen auf den Teppich, und prophezeit einem Astronauten mit den Worten: „Du wirst da oben sterben“ den Tod. Regans Zustand verschlimmert sich immer mehr, und als Chris eines Abends nach Hause kommt, findet sie Regan allein in ihrem Schlafzimmer bei geöffnetem Fenster vor. Kurz danach kehrt das Kindermädchen Sharon zurück, das auf Regan aufpassen sollte, und erklärt ihre Abwesenheit damit, Medikamente für Regan besorgt zu haben, während Regisseur Dennings, der sich zufällig im Haus aufgehalten habe, bei Regan geblieben sei. Dieser ist jedoch nicht im Haus. Chris und Sharon erhalten kurz darauf die Nachricht, dass seine Leiche am Fuße einer Steintreppe unterhalb von Regans Zimmerfenster gefunden wurde. Polizei-Lieutenant William F. Kinderman vom Morddezernat untersucht den Fall und findet es merkwürdig, dass Dennings' Kopf um 180 Grad verdreht ist. Weil er annimmt, dass Dennings aus Regans Zimmerfenster stürzte, befragt er Chris MacNeil. Doch die Schauspielerin ist völlig davon überzeugt, dass der mit ihr befreundete Regisseur nicht in Regans Zimmer war. Mit eigenen Augen sieht Chris, wie das Bett, in dem ihre Tochter liegt, von unsichtbaren Kräften herumgerüttelt wird. Dr. Klein versucht das zunächst mit Spasmen des Mädchens zu erklären, aber Chris hat das Vertrauen zu ihm verloren. Weitere Ärzte und schließlich auch ein Psychiater werden hinzugezogen. Alle Untersuchungen und Beratungen bleiben ergebnislos.

Da schlägt einer der Ärzte vor, es mit Exorzismus zu versuchen. Dies sei zwar eine fragwürdige Methode und habe nichts mit den von der Kirche behaupteten Vorgängen zu tun, aber hin und wieder könne so eine Teufelsaustreibung durch die suggestive Wirkung psychosomatische Störungen beseitigen. In ihrer Verzweiflung und Angst um ihre Tochter wendet sich Chris an Damien Karras. Sie ist inzwischen davon überzeugt, dass Regan in ihrer Besessenheit Dennings umgebracht hat. Der Jesuit weigert sich zunächst, das aus dem Mittelalter stammende Ritual überhaupt in Betracht zu ziehen, aber Chris drängt ihn, sich ihre inzwischen auf dem Bett festgebundene, schrecklich verunstaltete, blasphemische, obszöne, schreiende, geifernde und sich windende Tochter Regan anzusehen. Durch mehrere Besuche kommt der unter Glaubenszweifeln leidende Geistliche zu der Überzeugung, dass Regan tatsächlich von einem Dämon besessen ist. Bischof Michael erlaubt den Exorzismus unter der Bedingung, dass er von einem erfahrenen Pater wie Lankester Merrin vorgenommen wird und Karras nur als Assistent mitwirkt. Die beiden Jesuiten beginnen mit der Teufelsaustreibung.

Als Karras nach kurzer Abwesenheit wieder in Regans Zimmer zurückkommt, findet er Merrin tot vor. Mit den Worten: „Nimm mich!“ fällt er wütend über die Besessene her, der Dämon springt auf ihn über und der Exorzist stürzt sich durch das Fenster auf die Steintreppe. Karras erhält in der Stunde seines Todes die Absolution von Pater Dyer, der ihm die Beichte abnimmt. Regan ist vom Bösen befreit und wieder ein liebenswürdiges Mädchen.