Peter Parker (Tobey Maguire) ist der verlachte Außenseiter seiner Schule. Als er von einer mutierten Spinne gebissen wird, erwachen unheimliche Spinnenkräfte in dem Jungen. Um bei der angebeteten Mary Jane (Kirsten Dunst) zu landen, die mit seinem besten Freund ausgeht, setzt er seine Fähigkeiten alsbald zum Wohle New Yorks ein. Das ruft den bösen Green Goblin (Willem Dafoe) auf den Plan.