FBI-Agent Nelville Flynn (Samuel L. Jackson) glaubt an einen Routineauftrag, als er mit einem wichtigen Zeugen auf Hawaii in eine Linienmaschine steigt, um den Herren zur Anhörung im Rahmen eines Mafiaprozesses nach Los Angeles zu überführen. Leider ging auch ein unbekannter Killer mit an Bord, und der setzt nun, knapp 10.000 Meter über dem Meeresspiegel, zur geringen Begeisterung von Cop, Crew und Passagieren ein paar hundert tödliche Giftschlangen im Flieger frei.