Zoolander (Ben Stiller) ist ein strohdummes, männliches Toppmodel. Seine schlichte Lebensphilosophie gerät kräftig ins Wanken, als er den Titel "männliches Model des Jahres" - erstmals seit drei Jahren - an den hübschen Erzrivalen Hansel (Owen Wilson) verliert und sich zudem bei der Preisverleihung bis auf die Knochen blamiert.
Bei der Vorbereitung auf ein schräges Photo-Shooting bekommt der Schönling von der verruchten Katinka (Milla Jovovich) eine Gehirnwäsche verabreicht. Derek - so die Suggestion - soll bei dem politisch delikaten Event den malaysischen Präsidenten ermorden. Wäre nicht die engagierte Time Magazin-Journalistin Matilda (Christine Taylor), die versucht Derek von dem Mord abzuhalten, wäre seine Karriere bald jäh beendet.