Jahre sind vergangen seit den Ereignissen des ersten Teils. Billy ist inzwischen ein kleiner Angestellter in einem Konzern, dessen Hauptzentrale ein vollautomatisiertes Hochhaus in Manhattan ist. Als die Wohnung des alten Chinesen von eben dieser Firma abgerissen wird, stirbt der alte Mann und Gizmo landet in einem Versuchslabor. Trotzdem sind Billy und er bald wieder vereint. Doch das Unheil nimmt wieder seinen Lauf und Gizmo entwachsen wieder einige Rüpel-Mogwais, die durch die Tränke des Versuchslabors spontan beginnen zu mutieren. Bald geht gar nichts mehr in diesem Tempel der Technik und alle müssen ihr Letztes geben, damit die Viecher nicht auf die Stadt losgelassen werden.