Zwei Transvestiten mit Sinn für schrille Kostüme und schräge Bühnenauftritte, Anthony (Hugo Weaving) und Adam (Guy Pearce), machen sich mit dem transsexuellen Kollegen (bzw. Kollegin) Bernadette (Terence Stamp) auf den Weg aus der Stadt zu einem Engagement in einem kleinen Städtchen mitten in der Wüste. Sie mieten sich einen Bus, den sie Priscilla nennen und fahren drauflos. Was sie nicht wissen, ist, daß ihre Auftraggeberin Anthonys ehemalige Frau ist und sein Sohn am Zielpunkt auf ihn wartet. Doch auch für die anderen wird nach diesem schrillen Trip nichts mehr wie vorher sein...