Drei Jahre nachdem er traumatisiert von der Jagd auf den Serienmörder Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) seinen Dienst beim FBI quittierte, holt Will Graham (Edward Norton) die Vergangenheit mit Macht wieder ein. Der Fall eines Killers, der bei Vollmond regelmäßig komplette Familien auslöscht, zwingt Graham zurück in den Dienst. Um die Handlungsstruktur seines Gegners zu entschlüsseln, bedient er sich keines geringeren als des eingekerkerten Lecters. Pech bloß, daß der "Rote Drache" auf denselben Gedanken kommt...