Gut ein Jahrzehnt, nachdem Clarice Starling den Frauenmörder Buffalo Bill mit Hilfe des inhaftierten Serienkillers Hannibal Lecter zur Strecke brachte, gerät ihre einst steile FBI-Karriere in Turbulenzen. Just da meldet sich der zwischenzeitlich den Kerkermauern entwichene Lecter mit einer Art Liebesbrief aus Florenz bei ihr zurück. Lecter zu verhaften könnte ihren Ruf retten, doch muss Clarice sich beeilen: Der mysteriöse Milliardär Mason Verger, von Lecter einst verunstaltet, scheut keine Anstrengung, persönlich Rache zu üben.