Gerade noch konnte Alice (Milla Jovovich) Zombi-Dobermännern und anderen Scheußlichkeiten im Silo der Umbrella Corporation entrinnen, da geht für sie der Kampf schon wieder weiter. Denn Major Cain (Thomas Kretschmann) plant, die gesamte verseuchte Stadt in bälde von der Erdoberfläche zu beseitigen. Um vorher noch zu entkommen, muss die inzwischen genmanipulierte Alice mit ihren verzweifelten Mitstreitern nicht nur eine Armee von Zombies umpflügen, sondern auch ein Wiedersehen mit einem zur gewaltigen Mordmaschine mutierten, alten Kumpel überleben.