Im Jahre 1944 führt der Schwarzmagier Rasputin (Karel Roden) ein aufwändiges Ritual für das "Projekt Ragnarök" der Nationalsozialisten durch. Ein Angriff von US-Truppen, die von dem jungen Forscher für das Paranormale Trevor Bruttenholm (ausgesprochen: "Broom"), begleitet werden, verhindert jedoch, dass der dabei beschworene Baby-Dämon das Ende der Welt einleitet. Bruttenholm nimmt den kleinen roten Kerl in seine Obhut und nennt ihn "Hellboy". Rund 60 Jahre später arbeitet Bruttenholm (John Hurt) im von ihm gegründeten "Institut für Forschung und Verteidigung gegen das Paranormale", und der inzwischen - zumindest äußerlich - erwachsen gewordene Hellboy (Ron Perlman) ist sein bester Feldagent. Unterstützt von einem Team, zu dem auch der Fischmensch Abraham Sapien (Doug Jones) sowie Instituts-Neuling John Myers (Rupert Evans) gehören, wird Hellboy auf einen Einsatz gegen ein tentakelbewehrtes Unwesen namens Sammael geschickt. Als ans Licht kommt, dass hinter dem Erscheinen Sammaels der nicht totzukriegende Rasputin und seine Nazi-Gefolgsleute stecken, wird schnell klar, dass die Schurken das Projekt Ragnarök noch längst nicht aufgegeben haben. Und Hellboy droht von seiner Herkunft eingeholt und selbst zum Instrument der Apokalypse zu werden ...