1968 nimmt eine grausame Mordserie in der Bay Area von San Francisco ihren Ausgang. Ein unbekannter Killer lauert verliebten Teenager-Pärchen auf und tötet sie. In Briefen an die Polizei und den San Francisco Chronicle nennt er sich Zodiac und brüstet sich mit seinen Taten. Als ein Teenager eine Attacke des Zodiac überlebt und er ihn als mysteriöse Figur mit einer weißen Maske beschreibt, bricht Panik in San Francisco aus. Dennoch hören die Morde so abrupt auf, wie sie begonnen haben. Doch der Zodiac schweigt nicht lange...

"Zodiac" erzählt die Geschichte eines Massenmörders, der zwischen 1966 und 1978 im Großraum San Francisco über 37 Menschen umgebracht hat. Der Film basierend auf den Büchern "Zodiac" und der Fortsetzung "Zodiac Unmasked: The Identity of America´s Most Elusive Serial Killer Revealed" von Robert Graysmith.