Eddie Valiant (Bob Hoskins) ist Privatdetektiv in Los Angeles und leidet ständig unter Geldnot. Da kommt ihm sein neuester Auftrag gerade recht: Er soll in Toontown, der Stadt der Comicfiguren, Jessica, die Ehefrau von Roger Rabbit, einem berühmten Cartoon-Star, beschatten. Sie wird von ihrem Mann der Untreue Verdächtigt, und tatsächlich scheint sie sich mit einem Mann zu treffen, doch der ist kurz darauf tot. Unter Verdacht gerät Roger, und dessen einzige Hilfe, der Ungnade von Richter Doom (Christopher Lloyd) zu entgehen, scheint Eddie zu sein. Doch bei der Aufklärung des Falles machen ihm allerlei Bewohner von Toontown zu schaffen...