John Nash (Russell Crowe) beginnt 1947 sein Studium in Princeton. Von den Kommilitonen als Sonderling betrachtet, schert er sich wenig um diese. Noch während sich seine Studienkumpel darum zanken, wie man die gerade eingetroffene Blondine von ihren Freundinnen lösen könnte, um sie anzusprechen, hat John die Lösung und endlich die Idee für seine Doktorarbeit.
Der Mathematiker bekommt eine Stelle als Forscher und Dozent. Er verliebt sich in die Mitstudentin (Jennifer Connelly) und wird schliesslich vom Verteidigungsministerium zum Codeknacken engagiert. Die beiden heiraten. Doch der Stress, die Gefahr und die Heimlichkeiten, die seine Top-Secret-Tätigkeit mit sich bringt, haben ihre Auswirkungen. John wittert ständig Verschwörungen und fühlt sich verfolgt. Selbst für Alicia wird es immer schwieriger, an ihn heranzukommen. Dann die erschütternde Diagnose: paranoide Schizophrenie. Ein großer Teil von Johns bisherigem Leben stellt sich als pure Halluzination heraus. Ein langer Kampf mit seiner Krankheit beginnt...