Es sollte eigentlich keine große Angelegenheit werden. Die vier Wissenschaftler, Reed Richards (Ioan Gruffudd), Susan Storm (Jessica Alba), Johnny Storm (Chris Evans) und Ben Grimm (Michael Chiklis), sollten nur ins All fliegen, um eine Theorie ihres Vorgesetzten Victor von Doom (Julian McMahon) zu testen. Doch alles geht schief, das Raumschiff explodiert und die vier werden einer Strahlung ausgesetzt, durch die sie fortan mit Superkräften ausgestattet sind. Mr Fantastic, Reed, ist ab jetzt besonders elastisch, Invisible Girl, Susan, kann sich unsichtbar machen und Kraftfelder erzeugen, Human Torch, Johnny, kontrolliert von nun an das Feuer und Thing, Ben, verwandelt sich in ein riesiges Steinmonster.
Noch nicht recht wissend was sie mit ihren neuen Fähigkeiten anstellen sollen, wartet auf der Erde auch schon der erste Verbrecher, der nur von den "Fantastic Four" aufgehalten werden kann. Ihr ehemaliger Chef hat nämlich auch Superkräfte und bedroht die gesamte Welt...