Die Handlung der Kurzfilme ist simpel und immer gleich: Der ständig nach Futter suchende Wile E. Coyote jagt den Road Runner in einer wüstenartigen Umgebung, die der Umwelt der südwestlichen USA nachempfunden ist. Dabei gehen die Jagden auch über Rohrleitungen beziehungsweise Tunnel, die weder System noch Zweck haben. Sie endet an der tiefen Schlucht mit dem Absturz des Kojoten. Obwohl der Kojote mit High Tech und ausgefeilten Fallen ausgestattet ist, die in der Regel vom Looney-Tunes-Unternehmen ACME stammen, gelingt es ihm nie, den Road Runner zu fangen oder zu töten. Seine ausgeklügelten Konstruktionen gehen regelmäßig nach hinten los − oft auch gegen alle Gesetze der Physik − und verletzen dabei den Kojoten selbst. Aus dieser übertriebenen Slapstick-Gewalt beziehen die Filme ihren Witz. Obwohl der Kojote der „Bösewicht“ der Cartoons ist, ist er durch seine von vornherein zum Scheitern verurteilten Versuche der Sympathieträger der Filme. Der Road Runner an sich hat keinen ausgearbeiteten Charakter, sondern ist eher als Beiwerk in die Szene eingebaut.

Die beiden Charaktere sprechen fast nie, sondern teilen sich den Zuschauern (und gegenseitig) über hochgehaltene Schilder mit dem jeweiligen Statement mit. Die einzigen regelmäßigen „Wörter“ bestehen im beep beep (ausgesprochen eher „meep meep“) des Road Runners. Der Sprecher ist Paul Julian.

Ein ähnliches Motiv ist Hase und Wolf. Auch hier gibt es die wilde Jagd des Wolfes nach dem Hasen. Es kommen aber auch andere Tiere vor.