Plot Teil1:
In einer geheimen Forschungseinrichtung wird ein gefährlicher Virus freigesetzt, der sämtliche anwesenden Wissenschaftler und Mitarbeiter in nach Fleisch gierende zombie-hafte Kreaturen verwandelt. Eine Spezialeinheit des Militärs unter der Führung von Alice (Milla Jovovich) und Rain (Michelle Rodriguez) soll den Virus ausschalten, ehe er die Weltbevölkerung befallen kann. Dafür stehen nur noch drei Stunden Zeit zur Verfügung. In der Forschungseinrichtung erwartet die Spezialisten die Hölle, denn neben den "Zombies" sind auch die Versuchstiere, mutierte Hunde, freigelassen worden und der die Einrichtung leitende Zentralcomputer dreht ebenfalls durch. Die Labors werden zur Todesfalle...

Plot Teil2:
Alice (Milla Jovovich) wurde von der Umbrella Corporation für ein Experiment missbraucht, welches ihr nun übernatürliche Kräfte beschert. Diese braucht sie aber auch dringend, um in Raccoon City, der Stadt, in der sich das tödliche Virus vollständig ausgebreitet und die letzten Überlebenden in Untote verwandelt hat, bei ihrer Flucht aus der Stadt zu überleben. Allerdings kämpft sie nicht alleine gegen die Untoten, denn das S.T.A.R.S.-Mitglied Jill Valentine (Sienna Guilleroy) und vier weitere Überlebende, Terri Morales (Sandrine Holt), Carlos Oliviera (Oded Fehr), L.J. (Mike Epps) und Nicholai (Zack Ward), verteidigen ebenfalls ihr Leben, während sie versuchen, aus der Stadt zu flüchten.
Neben den Untoten gilt es aber noch weitere Hindernisse zu überwinden. Die Umbrella Corporation versucht mit allen Mitteln die sechs ebenfalls am Entkommen zu hindern. Doch der größte Widersacher zeigt sich in dem geheimen Forschungsprojekt von Umbrella - dem Mutanten Nemesis...