In einer alternativen Realität, gegen Ende der 1930er Jahre: New York wird von einer Welle von Angriffen durch gigantische Flugroboter überschwemmt, während überall auf der Welt Top-Wissenschaftler verschwinden. Die Reporterin Polly Perkins (Gwyneth Paltrow), die dem mysteriösen Wissenschaftler-Schwund auf den Grund zu gehen versucht, schließt sich mit ihrem Ex Joseph "Sky Captain" Sullivan (Jude Law) und der liebreizenden Captain Franky Cook (Angelina Jolie) zusammen, um in Nepal dem bösen bösen Dr. Totenkopf das Handwerk zu legen, dessen Ziel - selbstverständlich - die Vernichtung der Welt ist.