Am Ende des 19. Jahrhunderts soll die amerikanische Eisenbahn auch auf mexikanischem Gebiet ihr eigenes Streckennetz bekommen. Die New Yorker Bank and Trust schickt deshalb Tyler Jackson (Dwight Yoakam) in den Süden, um Land zu erwerben. Er tut dies skrupellos und schreckt vor Mord nicht zurück. Unter seinen Opfern befinden sich auch die Väter von Sara (Salma Hayek) und Maria (Penélope Cruz). Erstere kommt gerade aus Europa zurück, wo sie Eliteschulen besucht hat. Letztere verbrachte ihr ganzes Leben auf dem Bauernhof. Das ungleiche Duo schliesst sich zusammen, schwört Rache für seine Papas und will Geld und den Besitz der anderen benachteiligten Landsleute wiederhaben. Bei Bill Buck (Sam Shepard) holen sich die verwöhnte Sara und der Bauerntrampel Maria das nötige Bandidas-Know-How. Die eine entwickelt sich zur Revolverheldin, während der anderen mit dem Messer niemand etwas vormachen kann. Als sie auch gegenseitiges Vertrauen gefasst haben, kann es losgehen mit dem Überfallen der Filialen der New York Bank and Trust. Doch der trottelige Forensiker Quentin (Steve Zahn) hat dabei noch ein Wörtchen mitzureden, oder auch nicht ...