Durch die Unachtsamkeit eines Lokführers rast ein Zug, der mit hochgiftigen Chemikalien beladen ist, führerlos durch Pennsylvania. Mit 100 km/h schießt das stählerne Monster unaufhaltsam von einer Kleinstadt durch die nächste, eine Umweltkatastrophe mit 100.000 Toten droht. Alle Versuche, den rasenden Zug zu stoppen, scheitern.
Auf derselben Strecke sind auch der Lokführer-Veteran Frank Barnes (Denzel Washington) und sein junger Kollege Will Colson (Chris Pine) unterwegs. Trotz größter Lebensgefahr fassen die ungleichen Männer einen waghalsigen Entschluss, um die rollende Bombe zum Stehen zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt...