London um das Jahr 1890: Nach mehreren Ritualmorden gelingt es Holmes (Robert Downey Jr.) und Watson (Jude Law) endlich, den gefährlichen Lord Blackwood (Mark Strong) zu überführen, woraufhin dieser verhaftet und zum Tode durch den Strang verurteilt wird. Davon unbeeindruckt verkündet Blackwood, dass der Tod ihm nichts anhaben kann.
Und tatsächlich, auch nach der Hinrichtung des Lords gehen die Morde weiter und zwar exakt mit der Handschrift des hingerichteten Serienmörders. Selbst Watson, der sich nach der Vollstreckung selbst vom tatsächlichen Tod Blackwoods überzeugt hatte, ist sich plötzlich nicht mehr sicher, ob da alles noch mit rechten Dingen zugeht. Zudem beschäftigt ihn seine bevorstehende Heirat mit Mary Morstan (Kelly Reilly). Das alles bringt Holmes aber (kaum) aus der Ruhe. Logisch und analytisch setzt er seine Spürnase auf die Spuren der erneuten Morde an und dabei sind sein Verstand ebenso gefragt wie seine Schlagfertigkeiten.
Zusammen mit Watson gerät Holmes auf eine Hetzjagd quer durch London und in ein okkultes Abenteuer voller Verschwörungen und Intrigen...