Nach den Ereignissen aus Megamind ist der ehemalige Superschurke ein gefeierter Held und sorgt in Metro City für Recht und Ordnung. Doch seine alte Gang, das Doom Syndicate, die vom Sinneswandel ihres ehemaligen Anführers noch nichts wissen, fallen in Metro City ein und wollen die Stadt ordentlich aufmischen. Doch als sie bemerken, dass ihr alter Anführer die Seiten gewechselt hat, heißt es Megamind vs. the Doom Syndicate.