22. November 1963: John F. Kennedy, der Präsident der Vereinigten Staaten, ist zu Besuch in Dallas, Texas. Während der traditionellen Fahrt im offenen Auto durch die Stadt treffen ihn plötzlich zwei Gewehrschüsse und verletzen ihn lebensgefährlich. Sofort wird er in das Parkland Memorial Krankenhaus eingeliefert. Der junge Arzt Jim Carrico (Zac Efron) ist der einzige vor Ort anwesende Mediziner, der dem schwer Verwundeten helfen kann. Die Krankenschwester Doris Nelson (Marcia Gay Harden) assistiert ihm bei der wichtigen Operation. Zur gleichen Zeit befinden sind Polizei und Secret Service auf einer fieberhaften Suche nach dem Scharfschützen. Wichtige Hinweise erhalten sie von dem Zivilisten Abraham Zapruder (Paul Giamatti), der den Anschlag und den vermeintlichen Attentäter Lee Harvey Oswald (Jeremy Strong) zufällig mit seiner 8-mm-Kamera gefilmt hat.