Der machthungrige Dr. Mabuse will die Bewohner einer ganzen Stadt unterwandern. Mit künstlich hergestelltem Rauschgift macht er Menschen zu fügigen Maschinen ... Durch eine Serie von grausamen Verbrechen, die alle eindeutig die Handschrift Mabuses, des gefährlichsten Verbrechers des Jahrhunderts, tragen und der in den Polizeiarchiven der Welt wohlbekannt ist, wird Inspektor Lohmann aufgeschreckt. Die Spuren führen über Europa hinaus nach Amerika. Zusammen mit dem FBI-Agenten Joe Como läuft die Jagd auf den Verbrecher, der immer einen Schritt voraus zu sein scheint, bis sie sich endlich Auge in Auge gegenüberstehen. Oder ist dies auch wieder eine Täuschung? Ist Mabuse nur ein Phantom? Die nächsten Sekunden lösen das Rätsel und entscheiden darüber, ob Mabuse sein Spiel für immer verloren hat.