Anfang der 1960er Jahre: Auf dem Höhepunkt des Kalten Krieges kommt es zu einer brisanten Zusammenarbeit zwischen den zwei Supermächten USA und Sowjetunion: CIA-Agent Napoleon Solo (Henry Cavill) und KGB-Spion Illya Kuryakin (Armie Hammer) sind gezwungen, die Feindseligkeiten ruhen zu lassen, um gemeinsam gegen ein geheimnisvolles internationales Verbrechersyndikat mit Verbindung zu Nazis vorzugehen, das eine Atomwaffe besitzt und somit das Gleichgewicht der Supermächte bedroht. Bei der Mission sind die Agenten auf die Hilfe der Tochter eines verschwundenen deutschen Wissenschaftlers angewiesen: Gaby Teller (Alicia Vikander). Nur sie ist in der Lage, Solo und Kuryakin in das Syndikat einzuschleusen. Zusammen mit Teller machen sich die zwei Spione an die Arbeit. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt…