Der Tod ist nicht das Ende - er ist der Anfang für eine weitere Serie von perversen Spielchen, die stets mit Exitus oder Verstümmelung enden. Mag Jigsaw (Tobin Bell) auch vom Krebs zerfressen am Ende von Teil drei das Zeitliche gesegnet haben und seine willfährige Gehilfin Amanda in der selben Hölle schmoren - auch als Leiche hat er noch tödliche Überraschungen parat. Lassen wir die Spiele beginnen: Noch auf dem Seziertisch spuckt sein toter Magen eine Mini-Kassette aus, auf der er den Gerichtsmedizinern mit gewohnter Bösartigkeit eine neue Variation seiner unbarmherzigen Todesfallen verkündet. Dafür kann er sich auf eine getreue Schar Handlanger verlassen, die weiter unter seinem hypnotischen Einfluss stehen und zu jeder Schandtat bereit sind.

Sie zu identifizieren und zu stellen ist die Aufgabe der Ermittler Hoffman (Costas Mandylor) und Rigg (Lyriq Bent), die auf die grausam entstellte Leiche ihrer Kollegin Kerry (Dina Meyer) stoßen. Als ihnen die FBI-Profiler Strahm (Scott Patterson) und Perez (Athena Karkanis) helfen sollen, wird Rigg entführt und findet sich mitten im neuen teuflischen Spiel des Masterminds Jigsaw wieder. Einzige Chance zur Rettung ist Jigsaws Ex-Frau Jill (Betsy Russell). Jedes Zögern und jede Fehlentscheidung bedeutet den qualvollen Tod eines weiteren Opfers, was Darren Lynn Bousman - der Regisseur der letzten beiden Teile - gewohnt spektakulär und nervenaufreibend inszeniert. Derweil schickt sich Jigsaw an, in die Fußstapfen der berühmtesten Psychokiller zu steigen: Hannibal Lecter, Norman Bates und Michael Myers.