Jigsaw (immer noch ein kranker Vollpsycho: Tobin Bell) mag mittlerweile künstlich beatmet werden, seine sadistische Energie treibt den durchgeknallten Perversling weiter um. Während die Fahndung nach ihm auf Hochtouren läuft, hat er sich mit der gelehrsamen Gefolgsfrau Amanda (Shawnee Smith) im Kellergeschoss eines Hospitals verschanzt, um von dort seine makabren Mordspielchen mit garantiert tödlichem Ausgang zu organisieren. Von ihrer Schicht weg entführt Amanda die deprimierte Ärztin Lynn Denlon (Bahar Soomekh) und zwingt sie per Halskrause, den bettlägrigen Jigsaw am Leben zu erhalten. Der sieche Krebskranke möchte nämlich per Monitor verfolgen, wie sich sein neuestes Projekt entwickelt.

Der trauernde Familienvater Jeff (Angus Macfadyen) steckt diesmal im Labyrinth und steht dank Jigsaws Einfallsreichtum vor schwierigen moralischen Entscheidungen: Soll er die Verantwortlichen für den Tod seiner Liebsten in ausgetüftelten Todesfallen verrecken lassen, oder ihnen verzeihen und ihr Leben verschonen? Die Zwangsmaßnahmen zu ethischen Dilemmata erreichen einen neuen Höhepunkt, wenn man nicht nur für das eigene Überleben Hände und Füße opfern, sondern auch über ungeahnte Selbstjustizmöglichkeiten nachdenken soll. Natürlich wird dies nicht per intellektuellem Brüten, sondern am (nicht mehr allzu lange) lebenden Subjekt erörtert - im ersten Höhepunkt der Horrorsaison.