Als es sich die kleine Maus Jerry in einem New Yorker Nobelhotel bequem macht, wird die junge Angestellte Kayla (Chloë Grace Moretz) damit betraut, den Nager wieder loszuwerden. Dafür schleppt sie schließlich den Straßenkater Tom an, der schnell Jagd auf Jerry macht, dabei aber nur für noch mehr Chaos im Hotel sorgt. Da Kaylas hinterhältiger Vorgesetzter Terrance (Michael Peña) ihr bald immer mehr Steine in den Weg legt und auch Toms und Jerrys Leben mehr und mehr zur Hölle macht, sehen sich die tierischen Rivalen und Kayla schließlich dazu gezwungen, sich zusammenzuraufen, um Terrance‘ Treiben mit vereinten Kräften ein Ende zu bereiten.