Dem querschnittsgelähmten Kriegsveteranen Jake Sully (Sam Worthington) wird die Chance offeriert wieder an einem Einsatz teilzunehmen: Auf dem Planeten Pandora gibt es große Vorkommen des wichtigen Rohstoffs Unobtanium. Die Umwelt des Planeten ist jedoch ebenso schön wie tödlich für den Menschen, deshalb wurde an dem Projekt AVTR gearbeitet dessen Ziel es ist menschliche DNA mit dem der Ureinwohner, den Na'vi, zu mischen. So wurden AVaTaRe erschaffen, die es den Menschen ermöglichen sich gefahrlos in der Umwelt des Paneten zu bewegen. Jake, der in seiner Verkörperung als Avatar auch wieder gehen kann, macht schließlich die Bekanntschaft der Na'vi-Prinzessin Neytiri (Zoe Saldana), diese zeigt ihm deren Kultur, Vorlieben und das Leben in Einklang mit der Natur.
Jake muss erkennen, dass die Na'vi nicht die Aggressoren sind als die sie in den Berichten dargestellt wurden, sondern das es im Gegenteil seine eigene Rasse ist, die zunehmend brutal und rücksichtslos gegen die Ureinwohner vorgeht. Als von Jake verlangt wird den Na'vi klar zumachen, dass diese das Gebiet zwecks Abbaus des Unobtaniums räumen müssen wird ihm klar, das er sich für eine Seite entscheiden muss ...